内容摘要：4月13日，中山大学附属第一医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Targeting m6A Reader YTHDF1 Enhances Antitumor Immun

4月13日，增强治疗中山治疗中山大学附属第一医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Targeting m6A Reader YTHDF1 Enhances Antitumor Immunity and 疗效Potentiates Anti-PD-L1 Efficacy in Intrahepatic Cholangiocarcinoma”的研究论文，本研究发现，大学第医的肝在多个胆管癌（ICC）小鼠模型中，附属Ythdf1 过表达增强了髓源性抑制细胞（MDSCs）的前景募集，并抑制了细胞毒性 CD8+ T 细胞反应，内胆从而促进了 ICC 的管癌进展。对人 ICC 组织微阵列进行免疫染色证实，策略YTHDF1 蛋白高表达与 MDSCs 积累增加和 CD8+ T 细胞浸润减少显著相关。增强治疗中山治疗因此，疗效升高的大学第医的肝 CXCL6 通过与其受体 CXCR2 结合募集并激活 MDSCs，导致 ICC 中 CD8+ T 细胞功能障碍。附属此外，前景在临床前 ICC 小鼠模型中，内胆同时靶向 YTHDF1 并阻断其下游趋化因子通路增强了抗 PD-L1 治疗的管癌疗效，这为提高 ICC 免疫治疗效果提供了一种有前景的策略。

肝内胆管癌治疗新进展与未竟需求

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肝内胆管癌（ICC）是一种高度致命的恶性肿瘤，是第二常见的原发性肝癌，占原发性肝癌的 20%。ICC 在早期通常无症状，70% - 80% 的 ICC 患者在初次诊断时已处于晚期，无法进行手术切除。对于不可切除的 ICC 患者，化疗曾是美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的标准治疗方案。自 2022 年起，基于 TOPAZ-1 试验的积极结果，NCCN 指南推荐度伐利尤单抗（抗 PD-L1）联合吉西他滨和顺铂的化疗与免疫治疗联合疗法作为一线治疗方案。然而，度伐利尤单抗联合吉西他滨 - 顺铂组与安慰剂联合吉西他滨 - 顺铂组患者的中位总生存期分别为 12.9 个月和 11.3 个月，这凸显了迫切需要确定潜在的有效治疗靶点以增强患者对免疫治疗的反应。

YTHDF1 与 CXCR2 联合阻断协同增强抗 PD-L1 疗法以抑制 ICC 进展

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为了探索一种更具前景的精准医疗治疗方案以根除肝内胆管癌（ICC），研究人员进一步探究了 YTHDF1 耗竭与 CXCR2 阻断相结合是否能提高抗 PD-L1 的疗效。在已建立的原位 ICC 小鼠模型中，给予 LNP-siYthdf1/siNC、SB225002 或溶媒对照，同时联合 PD-L1 阻断或对照抗体。随后在处死时进行肿瘤测量和免疫细胞分析。如预期，YTHDF1、CXCR2 和 PD-L1 的三重阻断显著抑制了肿瘤生长。H&E 和 IHC 染色证实了肿瘤病灶的存在，并验证了 Ythdf1 敲低效率。此外，在三重阻断组中，研究人员观察到肝脏组织中肿瘤细胞增殖显著减少，细胞凋亡增加。从机制上讲，三重阻断对肿瘤浸润性 MDSC的减少效果最为显著，超过了 LNP-siYthdf1 联合抗 PD-L1 治疗的效果。值得注意的是，通过流式细胞术和免疫组化染色证实，三联阻断疗法使肿瘤浸润 CD8+T 细胞的效应功能得到了最显著的增强。综上所述，这些发现表明，同时靶向 YTHDF1 和 CXCR2 能最大程度地增强抗 PD-L1 的疗效，为 ICC 治疗提供了一种有前景的联合策略。

LNP-siYthdf1 可增强抗 PD-L1 治疗的效果，而 CXCR2 抑制则可进一步增强这种效果

结论

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总之，YTHDF1 驱动免疫抑制微环境，招募髓源性抑制细胞（MDSCs）并抑制细胞毒性效应 CD8+T 细胞，从而促进肝内胆管癌（ICC）的进展。从机制上讲，YTHDF1 通过激活 m6A-FOSL2-CXCL6/CXCR2 轴促进 MDSC 招募。靶向 YTHDF1 可提高抗 PD-L1 治疗 ICC 的抗肿瘤疗效，表明 YTHDF1 可作为 ICC 免疫治疗的潜在靶点。

参考资料：