铁死亡是癌王一种依赖铁离子的细胞死亡方式。当细胞内积累过量的难治铁离子时，会催化产生大量的关到细大策活性氧自由基攻击细胞膜上的脂质，引发脂质过氧化反应，键原最终导致细胞死亡。因找有两但令人困惑的胞刊避死是，胰腺肿瘤即使存在KRAS突变，肿瘤对铁死亡治疗策略仍然表现出强大的略逃抵抗性。

图片来源：123RF

最近，癌王《分子细胞》的难治一篇论文揭开了其中的机制。研究发现，关到细大策胰腺导管腺癌（PDAC）可以通过协同调控不同的键原机制应对铁死亡。其中，因找有两缺氧诱导因子HIF-2在这一保护效应中不可缺失，胞刊避死因此也有望成为新的肿瘤胰腺癌治疗靶标。

研究分析显示，胰腺肿瘤有着极度缺氧的特征。这听起来可能有些反直觉，因为肿瘤本身需要大量营养和氧气来支持其快速生长。而事实上，这种缺氧并非反常，恰好反映的是一种疯狂生长的结果。正是由于胰腺癌生长过于迅速，而肿瘤内部的血管形成跟不上生长速度，加上胰腺肿瘤周围有一层厚厚的纤维化基质，导致肿瘤内部形成了一个严重的低氧环境。

这种缺氧环境迫使癌细胞必须做出适应性改变才能生存下去。而帮助癌细胞适应缺氧环境的核心分子就是缺氧诱导因子。另外，研究发现胰腺癌细胞周围不仅缺氧，还存在许多肿瘤间质液。这种液体是从肿瘤周围的血管渗漏出来的，含有多种代谢产物和信号分子。

当研究人员将胰腺癌细胞同时暴露于缺氧环境和肿瘤间质液中时，细胞对铁死亡诱导剂产生了极强的抵抗力。单独提供一种条件都无法产生如此显著的保护效果，只有两者联合时癌细胞的存活率才会大幅提高。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

那么，这种保护作用是如何实现的呢？研究人员通过筛选分析实验发现，关键的缺氧诱导因子是HIF-2，而不是家族另一个成员HIF-1。

当研究人员抑制HIF-2表达后，缺氧条件和肿瘤间质液对胰腺癌细胞的保护作用完全消失，细胞变得对铁死亡高度敏感。相反，破坏HIF-1并不会产生类似变化。这表明，HIF-2是胰腺癌细胞抵抗铁死亡的关键调控因子。

研究发现，HIF-2主要通过两个途径发挥作用。一种方式是增强抗氧化剂谷胱甘肽合成，此举能够有效清除脂质过氧化物，从而抑制铁死亡；另一种方式是抑制线粒体功能，线粒体是细胞产生能量时也会产生活性氧自由基，可以帮助触发铁死亡。HIF-2通过增强自噬过程，促使细胞“吞噬”掉部分线粒体，从而降低线粒体数量和功能，减少活性氧的产生。

这两道防线相互配合，一方面增强抗氧化能力，另一方面减少氧化压力来源，共同构建起胰腺癌细胞抵抗铁死亡的坚固屏障。

这一发现不仅加深了对胰腺癌难治性的理解，也为开发新的治疗策略指明了方向。既然HIF-2是胰腺癌细胞抵抗铁死亡的关键，那么抑制HIF-2的活性，就有望帮助恢复癌细胞对铁死亡的敏感性，从而杀死胰腺癌细胞。

参考资料：

[1] The HIF-2 Transcription Factor Mediates Resistance to Ferroptosis in Pancreatic Cancer, Molecular Cell (2026). DOI: 10.1016/j.molcel.2026.03.007.

欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。