该研究通过前瞻性随机交叉试验，北大表于病中系统评估了内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，医院T抑ERA）安立生坦、肾脏授团A肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，内科SGLT2i）恒格列净及其联合方案在IgA肾病中的吕继立降疗潜力短期疗效与安全性，为IgA肾病精准治疗策略的成教优化提供了新的临床证据。
IgA肾病是队研的独蛋白全球最常见的原发性肾小球疾病，持续蛋白尿是究成揭示及联肾功能进展和终末期肾病发生的重要危险因素。尽管肾素-血管紧张素系统抑制剂仍是制剂作用基础支持治疗的核心，但相当一部分患者在规范治疗后仍存在疾病进展风险。合治近年来，北大表于病中ERA和SGLT2抑制剂相继显示出良好的医院T抑降蛋白和肾脏保护效应，但两类药物在IgA肾病中的肾脏授团A肾联合应用价值尚缺乏直接临床证据。
本研究为单中心、内科前瞻性、吕继立降疗潜力随机、开放标签交叉试验，于北京大学第一医院开展。研究共纳入65例经肾活检证实的原发性IgA肾病患者，所有患者均在入组时接受最大耐受剂量RAS阻断剂。受试者随机接受安立生坦5 mg/日、恒格列净10 mg/日及两药联合治疗，每个治疗阶段持续4周，各阶段之间设置4周洗脱期。研究主要终点为不同治疗间24小时尿蛋白/肌酐比值（Urine Protein-to-Creatinine Ratio, UPCR）变化的相关性，次要终点包括蛋白尿变化、估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）变化及安全性指标等。
研究结果显示，患者对安立生坦与恒格列净的UPCR应答无显著相关，联合治疗与任一单药之间的应答同样相关性不显著。这提示安立生坦及恒格列净的降尿蛋白作用机制存在异质性。
在蛋白尿控制方面，安立生坦、恒格列净及联合治疗使UPCR较基线分别下降48%、21%和44%。联合治疗在降蛋白效果上与安立生坦单药相近，但明显优于恒格列净单药。达到UPCR下降≥30%的患者比例分别为63%、22%和60%；达到≥50%下降的比例分别为29%、5%和28%。
在肾功能变化方面，4周后eGFR较基线的平均变化分别为安立生坦组-0.5 ml/min/1.73 m²、恒格列净组-3.5 ml/min/1.73 m²、联合治疗组-4.7 ml/min/1.73 m²。停药后，各组eGFR均向基线回升，提示恒格列净及联合治疗相关的短期eGFR下降具有可逆的血流动力学特征。
安全性分析显示，恒格列净能够在一定程度上减轻ERA相关的液体潴留倾向。体重在安立生坦治疗期间增加0.6 kg，在恒格列净治疗期间下降0.4 kg，在联合治疗期间增加0.3 kg。外周水肿发生率分别为17%、3%和8%，液体潴留事件分别为5%、0%和2%。结果提示，与ERA单药相比，联合SGLT2抑制剂后，ERA相关水肿和体重上涨的发生率下降，整体安全性得到改善。
研究团队认为，本研究作为概念验证性临床试验，提示ERA与SGLT2抑制剂在IgA肾病中可能代表相对独立的治疗通路。联合治疗虽未在短期内进一步优于ERA单药，但较SGLT2抑制剂单药具有更强降蛋白作用，并可部分缓解ERA带来的液体潴留不良反应。上述发现为IgA肾病中联合治疗策略探索提供了依据。
【主要作者】
吕继成：
北京大学第一医院教授、主任医师、博士研究生导师，肾内科副主任；国际IgA肾病研究协作网（IIgANN）研究科学委员会委员，中国IgA肾病协作网（IIgANN-China）科学委员会共同主席，JASN杂志编委，国家杰出青年基金获得者（2019），科技部中青年科技创新领军人才（2018），国家自然基金优秀青年基金获得者（2013），教育部新世纪优秀人才（2012）。
主要研究方向为IgA肾病发病机制及治疗、慢性肾脏病循证医学研究。发表SCI论文100多篇，其中包括NEJM，Lancet、JAMA、JASN、KidneyInt、AJKD等期刊，多项成果影响了国际肾炎领域及高血压领域指南的修订；开发了包括IgA肾病I类新药（first-in-class）、无创诊断试剂盒以及居家肾功能检测仪器等多项转化成果，连续入选爱斯维尔中国高被引学者和全球前2%科学家榜单。
陈沛：
北京大学第一医院肾内科副主任医师；北京大学第一医院优秀青年医师，主要从事IgA肾病发病机制及IgA肾病治疗策略相关研究，同时进行IgA肾病临床研究。以第一作者及通讯作者在JASN、CJASN、NDT等期刊发表SCI论文12篇，主持一项国家自然科学基金。参与撰写《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南》，参编专著2部。
陈沁兰：
北京大学第一医院肾内科博士研究生，主要研究方向为IgA肾病临床治疗及机制探索，以第一作者在肾脏病领域权威杂志J Am Soc Nephrol、Clin Kidney J 发表SCI文章2篇
（来源：PKUFH肾内）