海军军医大学张卫东教授与中国科学院杭州医学研究所覃江江研究员团队长期关注胰腺癌的张卫制开免疫逃逸机制与干预策略。前期研究中团队发现临床常用中药旋覆花中的东覃倍半贴内酯类成分具有靶向E2泛素连接酶UbcH5c(即UBE2D3)的共性机制（Cell Chem Biol 2014; J Med Chem 2017; Drug Discov Today 2020），且能显著抑制胰腺癌的江江进展和转移，预防肿瘤复发（Mol Cancer 2022），现胰腺癌新机然而其作用机理机制并不明确，免疫团队围绕这一科学问题开展了深入研究。逃逸
2025年11月29日，发中防转张卫东、药抗胰腺药预移复覃江江团队在国际顶尖期刊《Nature Communications》（《自然通讯》）在线发表题为“IFN-γ-driven UBE2D3 upregulation impairs antigen presentation pathways and 癌新antitumor immunity in pancreatic cancer”（《IFN-γ驱动的UBE2D3上调损害胰腺癌中的抗原呈递通路和抗肿瘤免疫》）的研究论文。医学所创新药物研究中心的张卫制开王士群博士为第一作者，张卫东教授、东覃覃江江研究员、江江管晓庆研究员为共同通讯作者。现胰腺癌新机
团队首次揭示E2泛素结合酶UBE2D3在胰腺导管细胞癌中特异性高表达的免疫关键现象，且该过程不受KRAS基因突变状态影响，逃逸而是由肿瘤微环境中的IFN-γ炎症信号驱动。在机制层面，团队发现UBE2D3可通过结合泛素连接酶KLHL13，介导转运蛋白TAP2第245位赖氨酸的K63链接泛素化修饰，这种修饰通过空间位阻效应阻断TAP2功能。团队通过基因敲除在多种体内模型证实UBE2D3干预后可显著增强癌细胞抗原呈递能力和恢复CD8+ T细胞介导的免疫监视功能。尤为重要的是，团队在旋覆花活性成分IJ-5的基础上进行结构优化改造，发现了更具特异性与转化潜力的抗胰腺癌药物QX-6，其能显著增强胰腺癌免疫应答，预防肿瘤复发，且与KRASG12D特异性TCR-T细胞疗法联用展现出协同抗肿瘤效应。
本研究聚焦泛素化修饰在抗原呈递中的核心调控作用，发现泛素结合酶UBE2D3是驱动胰腺癌炎症依赖性免疫逃逸的关键分子。机制上，炎症微环境诱导癌细胞UBE2D3过表达，通过泛素化修饰阻断抗原肽转运蛋白功能，从而抑制抗原呈递通路。靶向抑制UBE2D3酶活性可显著增强抗肿瘤免疫应答，为破解肿瘤炎症介导的免疫抑制提供了新的治疗靶点和策略。
来源 | 覃江江课题组